В центре сюжета — медицинская команда, чья задача — разгадать загадку болезни пациента и вовремя оказать помощь. Руководит группой доктор Грегори Хаус, вынужденный пользоваться тростью из-за последствий неправильно диагностированного мышечного инфаркта в ноге. Как специалист, Хаус демонстрирует блистательный ум, однако в общении с людьми он часто резок и циничен, предпочитая по возможности избегать прямых контактов с теми, кого лечит. Постоянная физическая боль, с которой он живёт, отражается в его колком, едком характере — трость в руке будто становится частью этого образа. Его манеры порой граничат с бесчувственностью, но именно нестандартное мышление и почти интуитивная способность ставить диагнозы завоевали ему авторитет среди коллег. Будучи инфекционистом по специализации, он видит в каждой сложной истории болезней головоломку, которую страстно желает решить, — даже если сам предпочёл бы делать это, не покидая своего кабинета.